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    追問研討會 | 我們如何感受世界?追問2021諾貝爾生理學或醫學獎(下)

    2021-10-28 來源: nextquestion
    追問研討會 | 我們如何感受世界?追問2021諾貝爾生理學或醫學獎(下)

    追問按

    2021年10月4日,2021年諾貝爾生理學或醫學獎頒布,獲得者為David Julius教授和Ardem Patapoutian教授,以表彰他們在“溫度和觸覺感受器”上做出的卓越貢獻。


    溫度和觸覺的感知對我們如何感受世界是如此重要,它們是我們感知世界并與周圍世界進行互動的基礎感知之一。David Julius利用辣椒素識別出皮膚神經末梢中對熱有反應的感受器——TRP蛋白家族,而Ardem Patapoutian通過壓力敏感性細胞發現了一類新型感受器——Piezo蛋白家族,它們可以對皮膚和體內器官中的機械刺激做出反應。這些突破性的發現讓我們得以了解神經系統如何感知熱、冷和機械刺激。正是David Julius教授對和Ardem Patapoutian教授的研究,使得我們可以揭開環境感受和大腦神經沖動之間的聯系,并為我們探索未來更多的療法提供了可能性。


    在TCCI舉辦的“追問研討會·特別活動”上,我們邀請了上海交通大學醫學院基礎醫學博士崔雯雯作為主持人,師從此次諾獎得主David Julius教授、哈佛醫學院/霍華德休斯醫學研究所博士后研究員高源;師從以鉀離子通道的結構和功能研究獲得2003年諾貝爾化學獎的Roderick MacKinnon教授、華中科技大學同濟醫學院教授郭雨松;浙江大學基礎醫學院副院長、教授,博導,浙江省杰出青年基金獲得者楊巍;武漢大學生命科學學院細胞生物學系教授,博士生導師姚鏡作為嘉賓,共同帶領大家走進本次獲得諾獎的研究。


    以下為本期活動“問答環節”的具體內容,歡迎閱讀并繼續追問。(點擊閱讀回顧內容上篇)


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    滑動查看嘉賓 ?



    Q

    我們能用電子顯微鏡觀察到激活的離子通道的整個過程嗎?

    高源

    我覺得剛才提出的這個問題,大概是我們做結構生物學家的夢想之一。就是說何時能用電子顯微鏡對著一個細胞,就能看到像放電影一樣的過程:這個通道是如何激活的。能達到原子分辨率當然是最好的了,但事實上目前還是比較困難的。


    首先冷凍電鏡技術解析結構的基礎,相當于對著同一個物體拍了成千上百萬張照片——在不同角度拍出來的。然后通過不同角度獲得的這些照片,來重新構建出物體的三維結構信息。這依賴于非常多的數據,來提供很強的平均算力。所以目前想達成這一目的還是很有挑戰性的。當然現在隨著各方面算法以及照相機技術的改進,可能需要越來越少的數據就可以解析出同樣分辨率的結構,這可以幫助我們逐漸接近這個目標。


    對于實現這一目的,我們下一步還有一個可以攻關的突破點。目前的冷凍電鏡技術,大家可能聽說過單顆粒重構技術。這個技術一般需要把一個個蛋白在體外純化出來,然后通過對其照相來得到結構。但事實上,當你把這些蛋白從原來的環境剝離開來后,一些跟其環境相關的特質都會失去。我們現在有一個方法叫電子斷層掃描——目前也是冷凍電鏡學界致力于突破的下一個領域。這項技術有希望能在細胞原位——也就是這些蛋白還在細胞里原來的位置上——解析出它們的結構。雖然說目前這部分技術的分辨率還非常有限,但是我相信在未來幾年這方面突破應該很快會到來。到那個程度我們至少可以了解清楚一個蛋白在細胞環境內是處在什么樣的狀態,它跟周圍的其他蛋白如何相互作用,這應該是非常有用的信息。有了這份信息之后就可以結合現在常用的分子動力學模擬來構建出通道蛋白的變化過程:我們可以依據已知的分子之間相互作用的物理學原理,用電腦去模擬和計算這些蛋白在活化過程中,其自身構象變化以及與周圍蛋白相互作用的變化。當然這里通過模擬得到的信息,還需要進一步通過實驗手段去驗證。我覺得把這些手段結合在一起,應該是能逐漸接近這個“分子電影”的目標的。

    郭雨松

    剛剛高源老師說的原位的結構生物學,可以說是結構生物學的下一個突破方向。我們確實很想知道,在原位的不管是蛋白還是蛋白質的復合體,它們在一個細胞環境當中如何跟其他的蛋白質以及蛋白質復合體進行相互作用。有點類似于蛋白質的社會學——它們在整個環境當中如何相互作用。但這依然是靜態的畫面,剛剛高源老師說的是用分子動力學模擬可以補充進來一些動態圖像。但這依然是模擬出來的、通過計算得到的結果,而在實驗方面確實是有技術困難的。


    但如果我們暫時不要求很高的分辨率,其實還是有一定的替代手段,比如原子力顯微鏡就是可以實時進行成像的一種手段。其實它在z軸上的分辨率是相當高的,可以達到納米級以上。我2019年發表的文章講述的正是用原子力顯微鏡去看Piezo的開關狀態,我們也確實捕捉到了Piezo關閉和打開兩種構象之間的變化。我們給脂質樣品上的Piezo進行受力,也就是說它有一個天然磷脂環境,隨著受力的增加,我們可以看到這個通道發生了形變——一個明確的構象變化,再把這個力撤掉后我們可以看到Piezo的形變又恢復到了原狀。所以雖然原子力顯微鏡現在只有在z軸上有這樣的分辨率,而在xy軸平面上還不能達到我們想要的分辨率,但我們已經能在靜態高分辨率結構的基礎上,結合原子力顯微鏡這樣的動態實驗技術,來彌補整個動態的畫面。所以這一定程度上可以幫助我們得到更加完整的相當于電影畫面的過程。希望將來原子力顯微鏡的技術突破,加上原位結構生物學的突破,在不久的將來我們可以達到電影式的蛋白成像。


    Q

    我們還有一個有趣的問題:有一個發現說世界上有很少一部分人,他們其實缺少Piezo2受體。他們會出現本體感受方面的障礙,就是說如果不看見自己的腿,他們都不知道腿放在哪。是不是我們在說Piezo跟觸覺的關系時,這個觸覺并不單單指觸摸,而有更為廣泛的意義?

    郭雨松

    Piezo通道感受的是機械刺激,所以它可以是觸覺,也可以是其他的機械力,比如我們對重力的感受,或者對細胞來說是來自于周圍細胞的擠壓和接觸,這實際上是非常廣義的觸覺。所以像這些病人確實有這樣的情況,他們感覺不到自己的具體位置,也不能夠保持平衡,如果他的眼睛被遮住的話是不能夠走直線的,他們也沒辦法知道自己肢體的位置。所以這確實是廣義上的機械力感受的缺失。


    實際上,除了這個之外,Piezo相關的突變疾病還有很多,比如一些發育上的障礙,例如骨骼發育或心血管和淋巴管的發育會發生問題,其實也是在細胞分化的過程當中,感受機械力的刺激發生了問題。正常細胞分裂會受到周圍細胞情況的影響,比如脊椎在發育過程之所以能夠正直,是因為它能夠受到兩邊的肌肉同時給的牽拉,但如果Piezo2發生障礙的話,這個牽拉過程也會發生障礙,因此可能會發生脊柱側彎的表型。


    同樣,Piezo1也會涉及到很多滲透壓的變化,這實際上也是一個機械力,但我們不會稱之為觸覺。所以說當理解Piezo通道的時候,雖說我們可能比較容易感受的、比較直觀的是觸覺或者本體感覺,但實際上在人體的生理當中有相當多其他的機械力也是通過Piezo通道來感知的。


    Q

    我在所有的聽眾問題當中看到了一個特別有挑戰性的問題,它是由一位人文學科的學生提出的:“德勒茲針對培根的繪畫提出一種‘觸感視覺’的感覺/概念,指的是可觸的視覺,請問用神經生物學如何解釋呢?比如看3D電影時會感覺經常能碰到自己?!?/strong>

    高源

    我先試著猜一下吧,可能沒有什么科學依據,只是我個人的一個猜想。我覺得對于我們人類來說,大腦經過長時間的進化,已經達成一些對于周圍環境感知的慣式了。就是說通常情況下我們面對的是一個自然的環境,比如說原始人不可能去看3D電影。大腦對于周圍的自然環境已經熟悉并形成了特定的認知方式。而當你去看3D電影,這是一個很晚近的,人工的發明。3D電影通過視覺,人為地讓你產生了一些三維的感受,這種全新的刺激可能間接地會影響到你的一般認知過程。我們剛才已經說了很多,其實我們各種觸覺、視覺、聽覺,最終都是要在大腦這個層面進行整合。所以我懷疑當某一些通路發送了讓大腦比較疑惑的信號時,就會產生一些錯覺。

    楊巍

    我補充一點,我覺得剛才高老師講的很到位,確實是這樣的一種關系。我們的觸覺感知其實外周是感受器來介導,但是到了中樞以后它就會進入到高級的功能,就是皮層、丘腦等,由它們來介導觸覺的感知,最后只有在皮層層面上才能夠定義觸覺。就是觸覺感受器被激活,如果還沒有到大腦形成意識的話,說不上觸覺。所以說進化當中人跟別的動物可能不太一樣,就是說你是可以看到一些3D圖像,你其實沒有真實地去觸碰。但是你看了以后感覺好像自己是碰到物體,就是因為你的外周的真實感知這部分,已經被3D這樣一個視覺刺激替代了。你的視覺感知一樣可以激活到大腦高級中樞,從而引起這樣的觸覺。就像邊上有人在撓癢癢,你也會覺得身上有點癢,其實你本來就沒撓癢,但為什么你看別人在撓癢時也會覺得自己很癢?這些都是類似的行為刺激。

    姚鏡

    我簡單講一句。我們今天談到的溫度覺或觸覺實際上都隸屬于軀體感覺系統,它實際上有賴于感覺系統的一種整合,比如大腦的后頂葉皮層對于這種軀體感覺系統就非常重要。實際上這里談到了一個非常重要的問題,就是我們今天講到的,不管是溫度感受受體TRPV1或者是Piezo這種觸覺感受,都是在受體級別上的感受,我們稱之為sensation或者transduction(傳導)。實際上最終這種感覺系統的整合,可以理解為特別的一個感受——是在大腦里進行復雜加工后的 perception(感知)。


    Q

    抑制掉所有的溫度感受器就不痛了嗎?

    姚鏡

    那我來試著解答一下。溫度對我們的機體非常重要。我們剛剛提到的TRPA1是冷的感受器,它也跟家族遺傳性的痛密切相關。TRPA1是芥末激活的一個離子通道,比較低的溫度能夠激活這個通道。它的獲得性功能突變會導致上肢疼痛發生。當然另一問題是,這些對溫度敏感的TRP通道,實際上感受的范圍比較寬,不定于某一點的溫度。所以它們之間有重疊,某些缺失并不一定導致機體異常的發生,它們之間是有相互代償的。

    楊巍

    我想講一個概念,我們很多的感知覺,其實在生理和病理的切換都是跟強度有關的。就是說如果刺激是適度的,你感知到的就是生理性的,但如果刺激過度,就會變成病理性。生理性反應的時候就感知熱,但如果強度刺激大了以后它就變成痛了。就像觸覺一樣,用一根針來碰到你的皮膚,輕輕碰的時候你不會認為這根針是傷害性的。一旦我用力扎進去,那這個時候你就會覺得“哎呦好痛”。因為刺激的強度不一樣,所以會造成感知覺的差別。


    Q

    在人工智能領域實現觸覺的傳遞有可能嗎?

    郭雨松

    其實剛剛有很多問題,我也想補充這一點,就是我們今天所討論的,實際上在神經生物學當中是屬于比較基礎的范疇,實際上還是在嘗試使用比較貼近物理或者是化學的方式,去理解神經生物學最底端的關于感覺、感受的問題。


    而剛剛姚老師也提到感覺即sensation,實際上這個信號傳遞給大腦之后,大腦怎么樣對它進行處理,進行編碼和解碼,這個過程涉及到的遠遠超過了我們今天討論的研究范圍,甚至一定程度上也可以說超過了目前整體學術領域的理解范圍。


    目前我們還在很努力地嘗試理解,大腦究竟怎樣理解或者解碼這樣一些信號。在人工智能領域,目前來說有一些感覺是可以被模擬的。比如視覺可能識別起來會相對容易一些,計算機可以相對比較容易地實現一些視覺信號的傳遞。但對于一些其他信號就比較困難了,比如嗅覺。


    我曾經聽過一個關于嗅覺的學術報告,主講人舉了一個很有意思的例子,就是現在最高級的視覺識別已經很厲害了,但是現在最高級別的嗅覺感受器是什么呢?——還是狗的鼻子。實際上現在所有的人工智能也好,或者說我們對神經生物學的研究也好,對于不管是嗅覺還是觸覺,目前在大腦層面的感知還是非常欠缺的,還在非常努力的理解當中。有朝一日,(提問者所說的)是有可能做到的。但是暫時來看,對于大腦怎樣識別觸覺信號,信號來自于機體的哪個位置,以及觸覺信號的強度和頻率,我們還只能從最前端的感覺,就是電流是怎么樣產生這一步來理解。至于說電信號傳到大腦或者中樞后是怎樣被編碼和解碼的,確實還在研究當中。


    Q

    我們的中樞系統當中會不會也有這些受體的存在?它們的存在會跟疾病或者我們的什么生理過程是相關的嗎?

    楊巍

    我前面講的時候也提到,以TRPV1為例,它其實在中樞也有一定分布。其實辣椒素是一個脂溶性很強的分子,相對來說穿過血腦屏障并不難。但是撇開這一點來說,其實在中樞的TRPV1,基于目前的一些研究,我認為它可能跟體溫的調節是有一些關系的。另外高老師也提到了,TRPV1,其實也是在激活后通過改變神經元的一些膜電位,從而激活一些電壓門控的離子通道,來導致神經元的一些興奮性的變化,所以它跟神經元的興奮活動是有關聯的。另外,TRPV1跟突觸的一些功能也可能有關。


    Q

    那么Piezo在中樞是否有分布?

    郭雨松

    Piezo在中樞里面確實是有的。但據我所知,它的功能可能并不像大家想的那樣,是參與感覺的。我們知道Piezo在感受其他的機械力,但是并非給我們的神經系統以“感覺”。目前所知的在神經系統當中,包括在腦里面,Piezo參與了神經細胞的分化,也就是說一個神經前體細胞是決定成為神經元細胞,還是成為起支持作用的神經膠質細胞。這取決于當時前體細胞的環境:當時的環境硬度,周圍是不是有其他的細胞。而這個決定過程是由Piezo來介導的。所以說在大腦當中Piezo確實有分布,而且確實也已經發現有功能。但至于說在中樞神經系統當中,Piezo有沒有參與感覺,目前我還沒有看到這樣的研究成果發表。


    Q

    在軀體感知覺領域,我們還有哪些事情可以做?國內有哪些好的實驗室在推進這些工作?我們跟國外的距離又有多大?

    楊巍

    對于離子通道,以Piezo為例,咱們國家的科研人員跟國際上科研人員水平相當。比如清華大學的肖百龍教授,近些年來在Piezo1和2的結構功能關系上面做了一些非常好的工作,發表了很多好成果。另外廣州中醫藥大學的李靜教授,她之前做了一系列非常不錯的Piezo跟心血管的生理功能的工作。


    在其他的一些機械敏感性通道領域,比如說最近很火的跟聽覺相關的TMC分子,國內也有很多老師都是非常出色的,比如清華大學的熊巍,剛回國的唐逸泉教授,還有我們浙江大學的康利軍教授都研究這個領域。另外,剛才郭老師提到細菌里的機械通道,浙江大學的李月舟教授就是做這個MscL通道的。在果蠅和線蟲方面也有一些很好的研究項目,比如深圳灣實驗室的閆致強也做了很多工作。所以在機械通道這方面,國內有很多優秀的科研人員在做,包括今天在現場的郭老師也是做這方面的結構研究。


    溫度覺的感知領域也是一樣,國內有很多非?;钴S的科學家,包括今天在現場的姚鏡教授,他一直從事TRPV1門控研究。浙江大學的楊帆教授圍繞著TRPV1和TRPM8發表了一系列很好的成果,揭示了這些通道感受熱和感受冷的調控機制。東北林大的楊仕隆教授,他是從進化角度來研究TRPV的通道怎么來感知熱。國內這兩個方向上還是有很多的科學家在做這方面的工作。

    姚鏡

    像神經所的孫衍剛教授也做了很多關于癢覺的工作。但我更想說的是,雖然TRPV1和Piezo的發現獲得了諾貝爾獎,但是實際上對它們的深入研究還遠遠沒有結束。我們現在是發現了受體是怎樣感知外界環境中各種各樣的刺激的,但它怎樣傳導到我們的大腦,在大腦中樞的哪一個部位完成,這些問題目前仍然有待解決。


    大家剛剛也提到,非常關心它在中樞里的分布,它的作用到底是什么?這也是一個非常重要的問題。此外,我們還可以簡單將它們看作陽離子通道,這些通道對鈣離子和鎂離子的通透能力非常高,如果說把它看成信號級聯中間,鈣離子是一種重要第二信使,通過鈣離子后可能會導致下游信號的級聯反應。從這個角度看,能夠揭示它的很多功能,以及它所參與的各種功能。


    比如在腦卒中缺血性灌注里,如果酸性環境足夠強的話,H+離子也是有可能激活TRPV1通道的。但是除此之外,在正常的生理狀態下面,它是怎樣工作的,我覺得這是一個非常值得探索的問題。我們除了要解析它的整個傳導通路,對于它怎樣感受,怎樣在大腦中工作,我覺得也是非常重要的科學問題。

    高源

    我讀博期間跟TRP接觸的比較多,然后這些年也是在結構生物學領域進行研究。其實,大家如果對這個領域有關注的話,會發現TRP 通道可能是在結構生物學中做得最廣泛最充分的一個領域了。相比Piezo通道來說,TRP通道在表達純化過程中的遇到的技術難題相對少一些,有二三十種TRP通道的結構已經被報道。但我想說,這其實帶來一個問題,實際上在我們神經科學發展史上是第一次出現這種問題。以前,大家都是先發現這些受體,先了解了每一個受體對應的功能。了解了生理功能之后,再逐漸地一點一點揭示其功能與結構的關系,或者進一步把結構解析出來。而如今由于冷凍電鏡技術的突破,使得這個過程發生了倒置。


    目前,基本上人體中常見的TRP通道,包括我們今天提到的TRPV1、TRPM8以及其他家族,這些結構其實都已經解析出來了。但是我們并不清楚這些通道蛋白的生理功能是什么。如果你對于通道蛋白感興趣的話,我覺得這就是下一步需要去專注的要點。我們要搞清楚各種各樣的TRP通道在身體里面,在不同組織里,在不同細胞類型中如何表達,它們在其中究竟發揮什么作用。雖然通過結構,我們現在能看到每個通道的配體結合位點長什么樣,它的每一個原子在哪個位置,但你仍然不知道它在體內是什么功能。我相信它們的實際功能應該遠遠超過我們今天所討論的范圍,不僅僅是溫度感覺或者是觸覺感覺,我相信這種研究會有助于我們進一步揭示在病理條件下這些TRP通道的功能受到了什么影響,這是非常有意義的。

    郭雨松

    我個人覺得這些通道現在已經被發現而且也發現了很多相關的生理功能,我們也確實解析了這些結構,但是很遺憾的是,盡管這些結構達到了很高的分辨率,卻并沒有解釋一個最根本的問題——為什么這些通道可以感受這些信號。比如TRPV1這個通道到底是怎樣感受溫度的,尤其是它感受溫度的精確度可以達到1℃。對一個蛋白質來說,它究竟是怎樣識別這樣1℃的差別的?盡管我們解析了高分辨率的結構,但是我們依然處于各種限制中,不管是技術限制,還是樣品制備的限制。我們還沒有看到通道究竟是怎樣隨著溫度的變化而發生變化的。


    Piezo其實也一樣,盡管我們有了基礎的一個結構,但我們也并不知道它到底是怎樣感受機械力的。我們也提出了假設,但是到目前為止,我們也不知道打開的Piezo通道長什么樣,我們也并不知道在這個機械力的感受過程中,每一個氨基酸的位置發生了怎樣的變化。盡管現在它們的發現已經拿到了諾獎,但是我們對這兩個通道或者這兩類通道,它們是如何感受相應的刺激,即其中的生物物理機制,還是不清楚。我希望將來可以解決這個問題。


    針對這兩個通道,目前我們也發現了很多相關的病理應用,但是我們還沒有找到比較好的針對它們的藥物或者治療手段,這也是一個很重要的方向。TRPV1已經有一些臨床實驗了,但是還沒有相應的藥物上市。Piezo就更加滯后一些,暫時沒有很明確的一個靶點或藥物出來。我覺得這也是一個很重要的方向,因為很顯然它們的生理功能都是非常重要的。


    編輯:Lixia,EY

    未經授權禁止轉載


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